妇科疾病有哪些症状, 乳腺癌治疗药物研究进展综述(2018年)

乳腺癌是一种严重影响妇女生存和生活的恶性肿瘤,被称为女性的第一杀手。近年来,无论是“自然”、“科学”等权威杂志,还是年度ASCO癌症会议,还是世界各大跨国制药公司的药物研发管道,乳腺癌相关研究及其治疗药物的临床地位都是绝对的热点。因此,乳腺癌的发病率、临床指南、药物靶点、列出的药物信息、临床药物信息,都是非常值得总结和学习的。</p> 2018年2月,国家癌症中心发布了最新一期的“国家癌症统计数据”,该数据来源于2017年国家癌症登记中心收集的、2014年由国家癌症登记中心收集的恶性肿瘤登记数据。其中,乳腺癌是女性恶性肿瘤的第一例。</p> 据统计,发达国家和发展中国家的女性乳腺癌发病率排名第一,女性乳腺癌死亡率在发达国家排名第二,在发展中国家排名第15。中国东部和中部地区妇女的乳腺癌发病率居第一位,而西部地区的乳腺癌发病率低于肺癌,但发病率仍居第一位。我国各地区乳腺癌死亡率普遍低于肺癌、胃癌、肝癌、结直肠癌等常见恶性肿瘤。东部地区乳腺癌负担沉重,与东部地区城市化进程加快有关。城市居民生活方式的持续西化、肥胖率的普遍上升和生育率的相对下降是导致城市乳腺癌发病率上升的危险因素。</p> 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会发布的“中国抗癌协会乳腺癌诊疗指南和规范(2017)”明确地给出了乳腺癌诊断和治疗的具体信息,如乳腺癌筛查指南、常规乳房造影和报告规范等。其中,与药物治疗相关的章节是乳腺癌系统治疗指南、乳腺癌原位(内)癌治疗指南、HER-2阳性乳腺癌临床诊断和治疗共识。</p> P>Her-2是明确的乳腺癌预后指标和药物治疗效果的预测指标。作为第一种针对抗Her-2的人源化单克隆抗体,Tratozumab的出现改变了HER-2阳性乳腺癌患者的预后,影响了乳腺癌的诊断和治疗模式,是乳腺癌药物治疗的重要突破。鉴于tratozumab治疗乳腺癌的疗效显著,中国抗癌协会乳腺癌专业委员会制定了相应的具体化疗方案,见表2。 乳腺癌作为一种多基因、多步骤的恶性肿瘤,其基因表达谱的差异使乳腺癌具有高度的异质性,即同一病理类型和分期的患者对临床治疗有不同的反应和预后。由于乳腺癌分子途径的异质性,许多潜在的干预靶点被发现用于治疗乳腺癌。因此,分子靶向治疗在临床上得到了越来越广泛的应用。目前,CDK和PARP在这一方向上的重要靶标HER-2也是值得关注的。</p> 人表皮生长因子受体(HER)是一类具有酪氨酸激酶活性的高同源蛋白,包括HER-1(EGFR)、2、3和4,分布于多种细胞表面。His-2具有多种配体,包括表皮生长因子(EGF)、肝素结合表皮生长因子、细胞转化生长因子-(-TGF)、双向调节因子(AmphiRegin)等。Her-2单体不活泼,必须形成二聚体才能产生活化信号.EGF处理细胞时,Her-2和EGFR(表皮生长因子受体)具有功能相关性和易化性。EGF与EGFR/HER-2异二聚体的结合比EGFR同二聚体具有更高的亲和力,异二聚体对正常细胞和肿瘤细胞的生长刺激活性高于同二聚体。HIS单体与相应配体结合后,通过磷酸化方式在家族成员之间形成活性同源二聚体或异二聚体,然后通过ras-MAPK、p70/p85S6K-PIK3、src和磷脂酶C≥r等级联方式激活His-2基因的信号转导,对细胞骨架重建、细胞运动、细胞粘附、蛋白酶表达和激活具有多重作用。</p> 细胞周期依赖性激酶(Cyclinatedkinase,CDK)属于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族,是参与细胞周期调控的关键激酶。目前已有20种不同的CDK序列被报道含有一个PSTAIRE同源序列,该序列与相应的调控亚基(Cyclin)结合形成活性异二聚体,参与转录、代谢、神经分化和发育等生理过程。</p> 根据CDK的功能,它可分为两大类。CDK参与细胞周期调控,包括CDK 1、Cdk 2、CDK 4、CDK 6等。视网膜母细胞瘤蛋白(Rb)在不受外界信号刺激的情况下,与转录因子E2F结合,抑制其活性和增殖,使细胞处于G0期。在有丝分裂信号刺激下,细胞G1期细胞周期蛋白D合成增加,并与CDK 4/6结合,部分减轻了对E2F的抑制作用,增加了细胞周期所需蛋白cyclinE的表达。在G1后期,cyclinE与Cdk 2结合,Rb、E2F的进一步磷酸化活性完全释放,细胞通过G1≤S限制点进入S期。此时,cyclinA取代cyclinE和Cdk 2的结合,参与DNA复制。S期晚期,细胞周期蛋白A与CDK 1形成复合物,细胞进入G2期。此时,CyclinB与CDK 1结合,促进细胞通过M期,最终完成细胞的有丝分裂过程。</p> 另一类CDK参与转录调控,包括CDK 7、CDK 8、CDK 9、CDK 10、CDK 11等。CDK 7/cyclinH、CDK 8/cyclin C和CDK 9/cyclin T通过调节RNA聚合酶Ⅱ的磷酸化调节转录,CDK 7/cyclinH还形成CDK活化激酶(CDK活化激酶,CAK)调节CDK活性。CDK 9/CyclinT参与HIV的复制。CDK 3/cyclinC可调节Rb的磷酸化,参与G0/G1的转变,还可磷酸化和激活复制因子1(活化转录因子1,atf 1),提高atf 1的水平。CDK 10/CyclinM通过磷酸化转录因子ETS调控转录。肿瘤通常被认为是由一组增殖异常活妇科疾病有哪些症状跃的细胞组成的。在肿瘤细胞中,细胞周期素的过度表达或过度激活,CDKI活性的抑制,以及上游有丝分裂信号的持续激活,可能导致CDK活性的改变。CDK活性紊乱直接或间接导致细胞增殖失控、基因组不稳定(DNA突变增多、染色体缺失等)。染色体不稳定性(染色体数目变化)与肿瘤的发生发展密切相关。由于CDK活性是细胞分裂所必需的,而CDK活性在肿瘤细胞中往往增强,因此CDK一直被认为是抗肿瘤及其他增殖障碍药物开发的良好靶点。</p> 聚腺苷二磷酸核糖转移酶(PARP)家族共有18种亚型,其中PARP-1所占比例最大,占90%以上,包括介导DNA修复、消耗细胞能量池、导致细胞功能障碍和坏死、促进炎症基因转录等。</p> PARP-1是一种由1014个氨基酸残基组成的核酶,相对分子质量为116 ku,在DNA单链修复中起主导作用。PARP-1作为DNA缺口的受体,在DNA损伤后被激活,识别并结合DNA的断裂部位,减少重组的发生,避免核酸外切酶对DNA损伤的影响。与DNA缺口结合后,催化活性提高了10≤5 0 0倍,糖基化和均聚物的形成催化了NAD+分解为烟酰胺和ADP核糖。然后以ADP核糖为底物,制备核受体蛋白(主要是PARP本身)核糖,形成线性或直链PARP-1-ADP核糖聚合物。这些具有更多电荷和空间位阻的聚ADP核糖链,一方面可以阻止DNA分子与受损DNA的结合,另一方面可以降低PARP-1与DNA的亲和力,使PARP-1与DNA断裂分离,引导DNA修复酶与DNA缺口结合,修复损伤部位。将从DNA中分离的PARP-1-ADP核糖聚合物经多聚ADP核糖水解酶[PO-ly(ADP-核糖)糖水解酶,PARG]分解.裂解的ADP核糖可重复用于NAD+的合成。从ADP核糖聚合物中分离后,PRAP-1被重新激活并与DNA结合,通过反复循环修复DNA损伤。</p> Trituzhu单克隆抗体是一种人源化IgG 1单克隆抗体,用于乳腺癌患者HER-2高表达的治疗。它是由Roche的子公司基因Teck开发的。1998年9月获得FDA批准,2000年8月在欧洲获得EMA批准,2001年4月在日本获得PMDA批准,2002年9月在中国获得CFDA批准。日本中外药)在美国、欧洲、日本和中国以Herceptin(60毫克、150毫克或40毫克)的名义销售。近五年来,赫赛汀在全球的销售额稳定在70亿美元左右,确立了罗氏的主导地位,该公司在开发和治疗Herceptin-2乳腺癌抗体药物方面处于领先地位,但随着Curuzumab专利的逐渐到期,类似的生物药物陆续上市。</p> Pertuzumab是一种针对表皮生长因子受体2蛋白(her-2)的人源化单克隆抗体。它通过抑制HER-2与其家族其他成员间的配体依赖异种化来阻断细胞周期,诱导细胞凋亡。由罗氏公司下属的吉恩·泰克(GeneTek)研制,用于治疗HER-2阳性转移性乳腺癌,是第一种名为HER二聚体抑制剂的单克隆抗体,用于乳腺癌单克隆抗体的临床应用。该产品于2012年6月在美国获得FDA批准,2013年3月在欧洲获得EMA批准,2013年6月在日本获得PMDA批准,目前由美国Gentec和日本中外制药公司在美国、欧洲和日本以Perjeta(Perjeta)的名义销售。</p> 口服小分子酪氨酸激酶受体抑制剂(TKIS)水合物二甲苯磺酸盐拉帕替尼(Lapatinib)可与His-2和EGFR的胞内三磷酸腺苷区结合,抑制这两种受体的自磷酸化,从而抑制受体的激活,影响PI3K/AKT和丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)等下游信号通路的转导,从而影响基因转录、细胞增殖和凋亡。诺华公司于2007年3月获得FDA批准,2008年6月获得欧盟EMA批准,2009年4月在日本获得PMDA批准;最初由葛兰素史克开发,在美国推出,商标是Tykerb,诺华现在负责与诺华收购葛兰素史克(GlaxoSmithKline)抗肿瘤药物一起上市。</p> 多聚ADP核糖聚合酶(PARP)抑制剂是一种新型的多聚ADP核糖聚合酶(PARP)抑制剂,可通过肿瘤DNA修复途径的缺陷首先杀死癌细胞,是一种口服一线抑瘤药物。该药物适用于与BRCA基因突变相关的晚期卵巢癌化疗后的单药治疗;AstraZeneca(AZ)由AstraZeneca(AZ)开发,2014年12月获得欧洲EMA批准,2014年12月获得FDA批准,2018年1月经日本PMDA批准,AstraZeneca作为口服胶囊出售,每剂量含有建议剂量50毫克的奥拉巴利布,每天两次。</p> 帕布西布与来曲唑联合应用于绝经后妇女雌激素受体阳性(ER+)和人表皮生长因子受体阴性(Her-2)的晚期乳腺癌治疗中。它是由辉瑞(辉瑞)开发的,FDA于2015年2月批准,欧洲环境管理管理局(EMA)于2016年11月批准,日本PMDA于2017年9月批准。它是由辉瑞上市,并由辉瑞出售。ibrance是一种口服胶囊,含有75毫克、100毫克或125毫克帕布西布。建议初始剂量每日一次,与来曲唑联合用药21天,停药7天。</p> 首先,从上面可以看出,tratozumab是治疗乳腺癌的绝对分水岭。阿纳他唑、多西他滨、吉西他滨、卡培他滨、异美他胺等药物上市前,是乳腺癌治疗领域的重要药物,并与临床上常用的一线化疗药物相结合,形成了目前最传统的多组化疗方案。Ttratozumab上市后,由于其相对优良的治疗特点,对乳腺癌的治疗也取得了长足的进步。近年来,随着药物靶标研究人员的努力,以及CDK、PARP等目标相关药物的产出,乳腺癌的治疗取得了很大进展,相关药物的详细情况见下表。</p> NDA国家药品,对于任何领域来说,都是非常值得关注的。目前,NDA有12个品种用于乳腺癌治疗药物的研究和开发;这12个品种分散在目标的分布或研发公司的分布中;详见表4。</p> 第三阶段乳腺癌临床研究和药物选择,经询问共34条,管道相当大,足以看到目前的热程度;详情见表5。<p> < p > 5. CDK 4 ≤ 6 inhibitors in breast cancer treatment: current practices and future opportunities. < / p > The role of < p > 8.PARP inhibition in triple negative breast cancer: uncovering the broad spectrum of synthesis. < / p >